Esta Catedral es una transición del románico al gótico. Del románico posee la planta de cruz latina y los pilares. Ya los arcos van siendo góticos permitiendo la claridad de este tipo de iglesias. Se comienza su construcción en el año 1150 y se termina en los primeros años del siglo XIII, casi un siglo más tarde. En su arquitectura se aprecia en todo momento la transición del románico al gótico del período románico, la gran influencia del francés de la zona de Poitiers destacando la cúpula del crucero conocida en la ciudad como Torre del Gallo.

La nave central mide 52 metros de larga, 9,20 m. de ancha y 16,70 m. de alta; y las naves laterales 50 x 5,50 x 11,20 metros respectivamente. A ellas corresponden, en lógica proporción, los tres ábsides de la Capilla Mayor y capillas laterales.

La nave lateral izquierda se halla recortada en su anchura por la construcción del muro superpuesto de la Catedral Nueva.

La pieza indiscutible es el retablo del Altar Mayor, realizado por los hermanos Delli a mediados del siglo XV que representa el esplendor del renacimiento italiano. Este retablo consta de 53 tablas que de una manera secuencial nos representa la vida de María y Jesús o Historia de la Salvación. Su lectura es de izquierda a derecha y de abajo a arriba. Perfectamente contemplamos los pasos de la vida de Cristo y la Virgen coronando el retablo un fresco del Juicio Final.

La imagen de la Virgen de la Vega, patrona de Salamanca, preside el retablo. Con un núcleo de madera, es recubierta por bronce sobredorado, y presenta incrustaciones de esmaltes y piedras preciosas Hecha probablemente en talleres salmantinos, muestra una inconfundible influencia de la escuela de Limoges.

Los frescos que se ven en las paredes son del siglo XIV aunque no se descubren hasta 1999 durante una limpieza en una restauración. Esta catedral conserva uno de los órganos realejo más antiguos de España del siglo XIV.

Dentro de este espacio sagrado existen seis sepulcros de personalidades ilustres casi todos en arcosolio. A los lados del retablo: a la izquierda, el de doña Mafalda, hija del rey Alfonso VIII; y a la derecha, el de Juan Fernández, nieto de Alfonso IX de León. En el muro izquierdo, dos episcopales superpuestos, el de Sancho de Castilla y el de Gonzalo Vivero; y los de Diego Arias Maldonado (arcediano de Toro) y Arias Díez.
En el muro derecho se halla el sepulcro del arcediano Fernando Alonso, hijo de Alfonso IX, y hermano del rey Fernando III, el Santo. Los restantes sepulcros, de gran monumentalidad también, son prácticamente todos de los siglos XIII y XIV. Por orden de situación, son los siguientes: Pedro, obispo, en la Capilla del Santísimo; y los del arcediano de Ledesma Diego García López, Elena de Castro, del deán de Ávila Alfonso Vidal y del chantre Aparicio Guillén, en el crucero sur.