Fue construida en el Siglo XIII muy cerca de la Catedral dado que prácticamente todos los profesores en su inicio fueron eclesiásticos ya que eran la gente más preparada de la época. Desde sus inicios, fue una de las más importantes junto las de París, Oxford y Polonia. Su auge supuso la construcción de cuatro colegios mayores y veintiocho menores. Indudablemente, este acontecimiento hizo de Salamanca la ciudad que hoy es.

La fachada fue un añadido del Siglo XVI sobrepuesto a un cuerpo gótico del Siglo XV. Si miramos de abajo hacia arriba nos damos cuenta que su relieve va aumentando ya que cuando se construyó, no existía el Patio de Escuelas sino tan sólo la estrecha calle de Libreros. Por este motivo se realizó en relieve: para aumentar su perspectiva.

Dividida en tres cuerpos, en el primero está la famosa rana pero hay que recordar las palabras de Don Miguel de Unamuno:

"No es lo malo que no veais la rana sino que de la fachada no veáis más que la rana".

Se debe a un símbolo y aviso del pecado. En realidad toda la fachada es un canto a la virtud y al vicio para alertar al estudiante con lo que tenía que adornarse y desprenderse. Tanto es así, que su lado izquierdo representa el bien y el derecho, el mal incluyendo sus dos puertas. Todo estudiante que llega a esta ciudad a realizar sus estudios, busca la rana. Según la tradición, si no la encuentra por el mismo no aprobará el curso.

La fachada pone ante los ojos los símbolos de la monarquía y del papado, protectores de la universidad. En su superficie concebida a modo de tapiz o retablo, vemos en el primer cuerpo un medallón con los bustos de los Reyes Católicos que han escogido como marco una moneda de la época. Los dos sujetan el cetro de poder a modo de retrato, ya que si nos fijamos, la reina está apoyando sus manos sobre la repisa con una inscripción en griego que reza: La Universidad para los Reyes, los Reyes para la Universidad.

En el segundo cuerpo, encontramos el escudo en el centro del emperador Carlos V coronado por el águila imperial del que cuelga el cordero de oro. A la izquierda el águila bicéfala de dos cabezas y el de la derecha el de la reina.

En el último y tercer cuerpo, está la efigie del Papa sentado en su trono donde en su cabeza posan las llaves de San Pedro rodeado de consejeros y cardenales además de otros muchos y varios motivos de índole decorativa y simbólica que viene a representar el beneplácito y la ayuda de la Iglesia sobre los estudiantes.

En su interior podremos visitar desde las aulas de Fray Luis de León (Teología), Miguel de Unamuno, la capilla o el Paraninfo.